Le ramucirumab en combinaison avec le paclitaxel en traitement de deuxième ligne pour les adultes atteints d’adénocarcinome avancé de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne

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Nadia Benahmed, Lorena San Miguel

Messages principaux

Le réseau européen d’évaluation des technologies de santé (EUnetHTA) a publié en juin 2015 une revue systématique de littérature sur l’efficacité clinique et la sécurité de la combinaison de ramucirumab (Cyramza®) et de paclitaxel (RP) chez les adultes atteints d’adénocarcinome avancé de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne¹, précédemment traités par chimiothérapie et ayant un bon état général.

Cinq essais contrôlés randomisés (RCT) ont été inclus dans cette revue : un essai comparant directement la combinaison RP à une combinaison placebo + paclitaxel (PP) et quatre essais permettant des comparaisons indirectes entre RP et le docétaxel, l’irinotécan et des soins de support optimaux.

Ces quatre essais font appel à une méthode statistique particulière : la méta-analyse en réseau de Bucher. Trois d’entre elles portaient sur des comparaisons entre l’irinotécan d’une part et le paclitaxel, le docétaxel ou les soins de support optimaux d’autre part, et une étude comparait le docétaxel au contrôle actif des symptômes.

La revue de littérature conclut que RP est plus efficace que le paclitaxel seul, pour un profil de sécurité similaire.
Il n’y a pas de différence significative d’efficacité clinique ou de sécurité entre RP et le docétaxel, tandis que l’irinotécan, dont le profil de sécurité est similaire, se révèle significativement moins efficace que RP. Enfin, RP améliore significativement la survie totale lorsqu’elle est comparée à PP ou aux soins de support optimaux.

Contexte et portée de l’étude

L’objectif global de l’action conjointe EUnetHTA (EUnetHTA Joint Action) est de favoriser la collaboration et le partage de connaissances entre les agences publiques européennes d’évaluation des technologies de santé (Health Technology Assessment - HTA) dans le but d’augmenter l’efficience et la qualité des évaluations technologiques et de promouvoir leur mise en oeuvre dans les politiques nationales de santé. L’évaluation dont il est question ici est une de ces expériences pilotes d’évaluation conjointe. Elle fait appel au modèle de base élaboré à cet effet pour les évaluations rapides de l’efficacité relative des médicaments : le EUnetHTA Core model® for Rapid Relative Effectiveness Assessment for pharmaceuticals (pour plus d’informations, voir www.eunethta.eu).

Cette évaluation EUnetHTA porte sur l’efficacité et la sécurité de RP en comparaison avec les autres traitements de l’adénocarcinome avancé de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne chez les adultes préalablement traités par chimiothérapie et en bon état général (score Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1). Les cancers gastriques sont des cancers rares prenant naissance au niveau de la muqueuse de l’estomac, tandis que le cancer de la jonction gastro-œsophagienne se développe dans les 5 premiers cm en amont et en aval du cardia anatomique.

Les principaux résultats de santé évalués dans cette étude sont la survie globale, la survie sans progression de la maladie et le taux de réponse objective. La qualité de vie et la sécurité (effets indésirables) ont également été évaluées.

La qualité de la revue systématique a été évaluée indépendamment par deux chercheurs du KCE à l’aide de l’outil AMSTAR ; le résultat obtenu est de 7/11.

Méthodes

Les auteurs de la revue EUnetHTA ont consulté, jusque décembre 2013, différentes sources documentaires incluant des extraits de conférences de l’ESMO (European Society for Medical Oncology) et de l'ASCO (American Society of Clinical Oncology), ainsi que des documents de la firme pharmaceutique. Seules les études de type RCT ont été ; prises en considération.

Cinq RCT ont été inclus dans la revue, mais un seul (l’étude RAINBOW) comparait directement RP avec une combinaison paclitaxel + placebo (PP). Les quatre autres études ont été utilisées pour établir des comparaisons indirectes à l’aide de la méthode statistique de la méta-analyse en réseau de Bucher. Trois de ces études portaient sur des comparaisons entre l’irinotécan d’une part et le paclitaxel, le docétaxel ou les soins de support optimaux d’autre part, et une étude comparait le docétaxel au contrôle actif des symptômes.

Résultats

Efficacité

• Survie globale (Overall survival - OS)

Le risque de décès toutes causes confondues est réduit significativement de 19 %. Le rapport des risques (Hazard ratio-HR) est de 0,81 (IC 95 %=0,68 – 0,96; p=0,0169) quand RP est comparée à PP. La survie globale médiane est de 9,63 mois (8,6 – 10,8) chez les patients traités par RP et de 7,36 mois (6,3 – 8,4) chez ceux traités par PP.

Les comparaisons indirectes montrent que les rapports de risques sont en faveur de RP et sont statistiquement significatifs quand on compare cette combinaison RP à l’irinotécan et aux soins de support optimaux. Par contre, il n’y a pas de différence significative entre RP et le docétaxel.

• Taux de réponse objective (Objective response rate - ORR)

La comparaison RP versus PP donne un HR de 2,81 (IC 95 %=1,38-2,93) pour le taux de réponse objective. Le taux de réponse partielle est de 28 % et 16 %, respectivement pour les patients traités par RP et PP. Toutefois, la réponse n’a été complète que dans 0,6 % et 0,3 % des cas respectivement. Quand RP est comparée à l’irinotécan, le HR est en faveur de RP. Il n’y a pas de différence significative entre RP et docétaxel.

• Survie sans progression (Progression free survival - PFS)

La PFS médiane est de 4,4 mois (IC 95 %=4,2–5,3) dans le groupe RP et de 2,9 mois (IC 95 %=2,8–3,0) dans le groupe PP. Le HR est plus bas dans la comparaison avec l’irinotécan et non statistiquement significatif dans la comparaison au docétaxel.

Sécurité

L’étude RAINBOW n’a pas relevé de différences entre les groupes en ce qui concerne les interruptions de traitement dues aux effets indésirables, la fréquence des effets indésirables sérieux ou des effets indésirables entraînant le décès. Les preuves indirectes sont trop limitées pour être employées dans la méta-analyse en réseau et ne sont dès lors pas davantage discutées.

Qualité de vie

La qualité de vie a été maintenue plus longtemps chez les patients traités avec RP par rapport aux patients traités avec PP.

Conclusions

Les patients atteints de cancer gastrique avancé ont un pronostic défavorable, avec une espérance de vie de moins d’un an. En 2012, le Registre Belge du Cancer a recensé 764 patients ayant un adénocarcinome avancé de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne au stade III ou IV.

La revue EUnetHTA conclut que la combinaison RP augmente d’approximativement 2 mois la survie globale et la survie sans progression et qu’elle influence favorablement le taux de réponse et la qualité de vie, en comparaison avec PP, et ce avec un profil de sécurité similaire. Aucune conclusion robuste ne peut être tirée à partir du peu de données issues des comparaisons indirectes entre RP et les interventions autres que le paclitaxel.

La décision de rembourser ou non le ramucirumab (CYRAMZA®) est encore en suspens à l’heure actuelle à la Commission belge de Remboursement des Médicaments.

References

1. EUnetHTA. Ramucirumab in combination with paclitaxel as second-line treatment for adult patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma. 2015. Pilot ID: WP5 – SA4 http://www.eunethta.eu/sites/5026.fedimbo.belgium.be/files/WP5-SA-4_RAMUCIRUMAB%20for%20the%20treatment%20of%20gastric%20cancer_APPENDIX_6_INCLUDED.pdf