Le Sorafénib dans le traitement du carcinome thyroïdien différencié, localement avancé ou métastatique et réfractaire à l'iode radioactif

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Patriek Mistiaen, Nadia Benahmed

Messages clés

Le réseau européen d’évaluation des technologies de santé (EUnetHTA) a publié en mars 2015 une revue systématique de littérature sur l’efficacité clinique du nouveau médicament sorafénib dans le traitement des cancers thyroïdiens différenciés résistants à l’iode (I131) radioactif. 
Une étude contrôlée randomisée a été incluse dans la revue de littérature. Celle-ci conclut que le sorafénib prolonge la survie sans progression de la maladie par rapport au placebo mais qu’il n’y a pas de différences en ce qui concerne la survie globale. Le nombre d’effets indésirables est plus élevé dans le groupe sorafénib que dans le groupe placebo.

Contexte et portée de l’étude

La revue EUnetHTA
L’objectif global de l’action conjointe EUnetHTA (EUnetHTA Joint Action) est de favoriser la collaboration et le partage de connaissances entre les agences publiques européennes d’évaluation des technologies de santé (Health Technology Assessment - HTA) dans le but d’augmenter l’efficience et la qualité des évaluations technologiques et de promouvoir leur mise en oeuvre dans les politiques nationales de santé. L’évaluation dont il est question ici est une de ces expériences pilotes d’évaluation conjointe. Elle fait appel au modèle de base élaboré à cet effet pour les évaluations rapides de l’efficacité relative des médicaments : le EUnetHTA Core model® for Rapid Relative Effectiveness Assessment for pharmaceuticals (pour plus d’informations, voir www.eunethta.eu).

Cette revue de littérature EUnetHTA¹ avait pour objectif d’évaluer l’efficacité relative du sorafénib (Nexavar®) en monothérapie par rapport au placebo chez des adultes atteints d’un carcinome thyroïdien différencié (papillaire, folliculaire ou à cellules de Hürthle) progressif, localement avancé ou métastatique et réfractaire au traitement par l’iode. 
Le résultat clinique principal évalué dans cette revue est la survie sans progression de la maladie ; les autres résultats cliniques relatifs à l’efficacité sont la survie globale, le délai avant progression, le taux de contrôle de la maladie, le taux de réponse et le délai de réponse. Les objectifs secondaires sont la sécurité (effets indésirables) et la qualité de vie relative à la santé (HRQoL).

Les cancers de la thyroïde en Belgique aujourd’hui
L’incidence des cancers de la thyroïde, bien que relativement basse, est en augmentation rapide dans la plupart des pays occidentaux.² Cette incidence croissante est due à plusieurs facteurs, parmi lesquels une meilleure détection des stades précoces de la maladie.^{2, 3} En Belgique, l’incidence du cancer de la thyroïde en 2012 était de 12,6/100 000 pour les femmes et de 4,7 pour les hommes, ce qui correspond à un total de 961 nouveaux patients.

Le cancer différencié est le type de cancer de la thyroïde le plus fréquent, et le traitement de première intention est le plus souvent la chirurgie combinée à l’iode131.⁴ Le taux de survie à 10 ans dépasse les 90 %. Toutefois, environ 10 % des cancers différenciés deviennent réfractaires aux traitements à l’iode ; pour ces patients, le taux de survie à 10 ans tombe à 10 %. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase ouvrent une voie prometteuse pour le traitement de ces cancers différenciés résistants ; le sorafénib est l’un de ces inhibiteurs, évalué ici dans le cadre d’un essai clinique de phase 3.

Méthodes

Les auteurs ont analysé différentes bases de données ainsi que la littérature grise et des données des producteurs, jusqu'à octobre 2014. Seuls les essais contrôlés randomisés ont été pris en considération. Une seule étude⁵ a été retenue ; elle portait sur 417 patients. Les auteurs de la revue ont estimé qu’elle présentait peu de risques de biais.

Cette méthodologie a fait l’objet d’une évaluation critique par deux chercheurs du KCE à l’aide de l’outil AMSTAR ; le résultat obtenu est de 7/11, c’est-à-dire une qualité modérée.

Résultats

Efficacité

• une valeur médiane de survie sans progression de la maladie (progression-free survival) plus élevée : 329 jours  (IC 95 %= 278-393) dans le groupe sorafénib, contre 175 jours (IC 95 %=160-238) dans le groupe placebo ;
• pas de différence statistiquement significative de survie globale (overall survival) entre les deux groupes ;
• un délai avant progression (time to progression) médian plus long chez les patients traités par sorafénib que chez ceux ayant reçu le placebo (respectivement 11,1 mois et 5,8 mois, le rapport des risques (hazard ratio) étant de 0,56 (IC 95 %= 0,43-0,72 ; p<0,0001) ;
• un taux de contrôle de la maladie (control rate) plus élevé chez les patients traités par sorafénib que dans le groupe placebo (86,2 % vs. 74,6 %; p=0,0015 ; IC 95 %= 80,6 %-90,7 %) ;
• un taux de réponse (response rate) plus important dans le groupe sorafénib (12,2 %) que dans le groupe placebo (0,5 %) ; la différence entre les deux groupes est de 11,8 % (IC 95 %= 7,0 %-16,5 %; p<0,0001).

Sécurité

• une fréquence plus élevée d’effets indésirables (essentiellement des problèmes cutanés/sous-cutanés et intestinaux) dans le groupe sorafénib (204 patients ; 98,6 %) par rapport au groupe placebo (183 patients ; 87,6 %) ;
• une incidence plus élevée d’effets indésirables sérieux chez les patients traités par sorafénib (37,2 %) par rapport à ceux ayant reçu le placebo (26,3 %).

Qualité de vie

• la qualité de vie relative à la santé (évaluée avant le traitement, durant le traitement et à la fin de celui-ci) montre une différence faible mais statistiquement significative en faveur du placebo.

Conclusion

Cette revue extensive de littérature réalisée par EUnetHTA n’a pu identifier et inclure qu’un seul RCT portant sur le sorafénib dans le traitement du cancer thyroïdien réfractaire à l’iode131. Cette étude portait sur 417 patients.
Le sorafénib augmente la survie sans progression de la maladie de 5 mois, mais les autres résultats cliniques se sont révélés moins, voire pas du tout, convaincants. De plus l’étude montre que les patients traités par sorafénib ont une moins bonne qualité de vie et davantage d’effets indésirables (graves).
Il serait justifié de poursuivre les recherches avant d’autoriser l’usage du sorafénib en pratique clinique courante.

Références

1. EUnetHTA. Sorafenib for the treatment of progressive, locally advanced or metastatic, differentiated (papillary/follicular/Hürthle cell) thyroid carcinoma, refractory to radioactive iodine. ID: SA-[3]. EUnetHTA; 2015.
2. La Vecchia C, Malvezzi M, Bosetti C, Garavello W, Bertuccio P, Levi F, et al. Thyroid cancer mortality and incidence: a global overview. Int J Cancer. 2015;136(9):2187-95.
3. Van den Bruel A, Francart J, Dubois C, Adam M, Vlayen J, De Schutter H, et al. Regional variation in thyroid cancer incidence in Belgium is associated with variation in thyroid imaging and thyroid disease management. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(10):4063-71.
4. Huang TW, Lai JH, Wu MY, Chen SL, Wu CH, Tam KW. Systematic review of clinical practice guidelines in the diagnosis and management of thyroid nodules and cancer. BMC Med. 2013;11:191.
5. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, Elisei R, Siena S, Bastholt L, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014;384(9940):319-28.