Sorafenib voor de behandeling van gedifferentieerde, lokaal gevorderde of uitgezaaide schildklierkanker, die niet reageert op radioactief jodium

KCE has read for you

Patriek Mistiaen, Nadia Benahmed

Kernboodschappen

Het Europese Netwerk voor Health Technology Assessment (EUnetHTA) publiceerde in maart 2015 een systematische review over de klinische doeltreffendheid van Sorafenib, een nieuw geneesmiddel voor de behandeling van patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker die resistent is tegen radioactief jodium (I131). In de review werd één gerandomizeerde gecontroleerde trial opgenomen.
De review stelde vast dat Sorafenib, vergeleken met placebo, de progressievrije overleving verlengt. Er werd echter geen verschil in algemene overleving vastgesteld. De Sorafenib groep kreeg meer te maken met nevenwerkingen dan de placebo groep.

Achtergrond en scope

De EUnetHTA review

De algemene doelstelling van de EUnetHTA Joint Action is het stimuleren van samenwerking en het delen van kennis tussen de Europese, publieke HTA-agentschappen. Bedoeling is om de efficiëntie en kwaliteit van technology assessments te verhogen, en hun impact op de nationale beleidsprocessen inzake gezondheidszorg te vergroten. Het huidige assessment is één van de gezamenlijke pilootprojecten, waarbij het EUnetHTA Core model® for Rapid Relative Effectiveness Assessment werd gebruikt (meer info: www.eunethta.eu).
De doelstelling van de EUnetHTA review¹ was het beoordelen van de relatieve doeltreffendheid van Sorafenib (Nexavar®) in monotherapie, vergeleken met placebo, voor volwassenen met progressieve, lokaal gevorderde of uitgezaaide, gedifferentieerde (papillaire, folliculaire of  met Hürthle cellen) schildklierkanker, die niet reageert op I131.
De belangrijkste parameter in de review was progressievrije overleving; andere parameters voor doeltreffendheid waren algemene overleving, duur voor progressie, graad van ziektecontrole, responsgraad en -tijd. Secundaire parameters waren veiligheid (adverse events) en gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit (HRQoL).

Schildklierkanker in België vandaag

De incidentie van schildklierkanker is relatief laag, maar neemt in de meeste westerse landen snel toe.² Deze stijgende incidentiecijfers worden door vele factoren veroorzaakt, waaronder een verbeterde opsporing van de ziekte in een vroeg stadium.^{2, 3}
In 2012 bedroeg de incidentie van schildklierkanker in België 12.6/100 000 bij vrouwen en 4.7 bij mannen, wat neerkomt op een totaal van 961 nieuwe patiënten.

Gedifferentieerde schildklierkanker is het meest voorkomende type. De initiële behandeling bestaat meestal uit een operatie en het toedienen van I131.⁴ Het overlevingspercentage op 10 jaar ligt hoger dan 90%. Ongeveer 10% van de gedifferentieerde schildklierkankers reageert echter niet op de behandeling met I131, en voor deze patiënten daalt de 10 jaarsoverleving naar 10%. De nieuwe behandeling met tyrosine kinase inhibitoren lijkt voor deze patiënten veelbelovend. Sorafenib is één van de tyrosine kinase inhibitoren die in een fase 3 trial werden getest.

Methoden

De onderzoekers analyseerden verschillende databanken, de grijze literatuur en gegevens van fabrikanten tot oktober 2014.
Enkel gerandomizeerde gecontroleerde trials werden onderzocht. Eén trial⁵, met 417 patiënten,  werd weerhouden. De auteurs van de review waren van mening dat deze trial een laag risico op bias inhield.
Deze methodologie werd door twee KCE onderzoekers kritisch beoordeeld met behulp van de AMSTAR tool. Het resultaat was een score van 7/11, wat wijst op een gemiddelde kwaliteit.

Resultaten

Doeltreffendheid:

• een hogere mediane progressievrije overleving van 329 dagen (95% confidence interval [CI]: 278-393) in de Sorafenib groep, tegenover 175 dagen (95% CI: 160-238) in de placebo groep;
• geen statistisch verschil in algemene overleving tussen de Sorafenib en de placebo groep;
• een langere mediane duur vóór progressie bij Sorafenib patiënten dan bij de gerandomizeerde placebo patiënten (respectievelijk 11.1 maanden vs. 5.8 maanden; HR=0.56 95% CI: 0.43-0.72; p<0.0001);
• een hogere ziektecontrolegraad bij Sorafenib patiënten dan bij de placebo groep (86.2% vs. 74.6%; p=0.0015; 95% CI: 80.6%-90.7%);
• een hogere responsgraad bij de Sorafenib groep (12.2%) dan bij de placebo groep (0.5%); het verschil bedroeg 11.8% (95% CI: 7.0%-16.5%; p<0.0001).

Veiligheid:

• een hoger aantal nevenwerkingen (vooral huid- en  subcutane problemen en gastro-intestinale problemen) bij de Sorafenib groep (204 patiënten; 98.6%) dan bij de placebo groep (183 patiënten; 87.6%);
• een hogere incidentie van ernstige nevenwerkingen bij Sorafenib patiënten (37.2%) dan bij de placebo patiënten (26.3%).

Levenskwaliteit:

• gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit (beoordeeld vóór de opstart, tijdens en op het einde van de behandeling) toont een klein, maar statistisch significant verschil in het voordeel van placebo.

Conclusie

Bij deze EUnetHTA-review werd uitgebreid gezocht naar RCT’s over Sorafenib bij I131 resistente schildklierkankers. Uiteindelijk kon slechts 1 placebo-gecontroleerde studie met 417 patiënten weerhouden worden.
Sorafenib doet de progressievrije overleving met  5 maanden toenemen, maar andere  resultaten voor doeltreffendheid waren minder overtuigend of toonden helemaal geen verbetering aan.
Bovendien hadden de Sorafenib patiënten een minder goede levenskwaliteit en kregen ze te maken met een hoger aantal (ernstige) adverse events.
Voor routinematig gebruik in de dagelijkse klinische praktijk is verder onderzoek nodig.

Referenties

1. EUnetHTA. Sorafenib for the treatment of progressive, locally advanced or metastatic, differentiated (papillary/follicular/Hürthle cell) thyroid carcinoma, refractory to radioactive iodine. ID: SA-[3]. EUnetHTA; 2015.
2. La Vecchia C, Malvezzi M, Bosetti C, Garavello W, Bertuccio P, Levi F, et al. Thyroid cancer mortality and incidence: a global overview. Int J Cancer. 2015;136(9):2187-95.
3. Van den Bruel A, Francart J, Dubois C, Adam M, Vlayen J, De Schutter H, et al. Regional variation in thyroid cancer incidence in Belgium is associated with variation in thyroid imaging and thyroid disease management. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(10):4063-71.
4. Huang TW, Lai JH, Wu MY, Chen SL, Wu CH, Tam KW. Systematic review of clinical practice guidelines in the diagnosis and management of thyroid nodules and cancer. BMC Med. 2013;11:191.
5. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, Elisei R, Siena S, Bastholt L, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014;384(9940):319-28.