Ambulante behandeling met geneesmiddelen voor volwassenen met alcoholverslaving

KCE has read for you

Patriek Mistiaen, Sabine Stordeur, Dominique Roberfroid, Dominique Paulus

Geneesmiddelen (farmacotherapie) zijn een van de vele manieren om overmatig alcoholgebruik te behandelen. Het Amerikaanse agentschap AHRQ  deed een litteratuuronderzoek naar de werkzaamheid van een aantal geneesmiddelen die vandaag hiervoor worden voorgeschreven. De onderzoekers stelden vast dat acamprosaat en naltrexon het alcoholgebruik en het risico op herval na een periode van onthouding doen verminderen. Bovendien verlaagt naltrexon het risico op het opnieuw  gebruiken van grote hoeveelheden alcohol, maar het zorgt wel voor meer nevenwerkingen. Positieve effecten op lange termijn voor de gezondheid werden niet aangetoond.

Voor het merendeel van de geneesmiddelen voorgeschreven zonder markttoelating (off-label), waaronder baclofen, bestaat er onvoldoende bewijs dat ze het alcoholgebruik verminderen of wordt er zelfs aangetoond dat ze niet werkzaam zijn.

1. Overmatig alcoholgebruik

Overmatig alcoholgebruik vormt een wereldwijd probleem. De Vlaamse Vereniging voor Alcohol- en andere Drugproblemen (VAD)¹ schat dat ongeveer 5-7% van de volwassen Belgische bevolking problematisch drinkgedrag vertoont (d.w.z. een dagelijkse consumptie van meer dan 4 eenheden alcohol voor vrouwen of meer dan 6 eenheden voor mannen, zoals gedefineerd door de WHO). Rehm et al.² stellen dat 5,4% van de Belgische mannen en 1,9% van de Belgische vrouwen in de leeftijdscategorie van 18–64 jaar verslaafd is aan alcohol.
Alcoholverslaving vormt een gevaar voor de gezondheid en is een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte.  Volgens een recent rapport van de WHO³ speelt ze een grote rol bij meer dan 200 verschillende letsels en ziekten, waaronder levercirrose en sommige kankers. Naar schatting zou 1 op 7 overlijdens bij mannen en 1 op 13 overlijdens bij vrouwen te wijten zijn aan overmatig drankgebruik.⁴
Een doeltreffende behandeling kan gezondheidsproblemen en sterfte door alcohol verminderen. Maar toch wordt slechts 10% van de alcoholverslaafden voor hun probleem behandeld .^{2, 5}

Het KCE voert momenteel een studie uit bij patiënten en zorgverleners naar de redenen van dit lage behandelpercentage en de mogelijke maatregelen om dit aantal te verhogen (Studie 2014-02 (HSR) Welke maatregelen nemen zodat meer personen met een alcoholprobleem zich laten behandelen?).

2. Impact van farmacotherapie op alcoholmisbruik

De gebruikelijke behandelingen voor alcoholverslaving (AUD - Alcohol Use Disorders) zijn cognitieve gedragstherapie, therapieën om de motivatie te verhogen en farmacotherapie. De behandeling van alcoholverslaving met geneesmiddelen begon in de jaren 50, en was beperkt tot het gebruik van disulfiram (Antabuse®).

Vandaag bestaan er voor AUD veel meer geneesmiddelen. In België zijn er 4 geregistreerd: disulfiram (Antabuse®), acamprosaat (Campral®), naltrexon (Nalorex®) en nalmefeen (Selincro®) Dit laatste product werd in de VS niet goedgekeurd door de Food and Drug Administration. Ook in de literatuurreview verder in deze tekst wordt het product beschouwd als een product “zonder toelating”.

Daarnaast worden vele andere geneesmiddelen voor AUD voorgeschreven, allemaal zonder “marktoelating voor deze indicatie”: antidepressiva, stemmingsstabilisatoren, anticonvulsiva, alfa-adrenerge blokkers, antipsychotica en anxiolytica. Sinds een aantal jaren wordt ook vaak baclofen voorgeschreven (een spierontspanner), dat vooral in Frankrijk vaak in de media kwam.

In mei 2014 publiceerde het Amerikaanse Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) een rapport⁶ over de voor- en nadelen van ambulante farmacotherapie voor volwassenen met AUD. Meer dan 25 verschillende geneesmiddelen werden onderzocht. Samen met een lijvig rapport van 447 pagina's werd er een kort verslag van 12 pagina's van de systematische review gepubliceerd in de JAMA.⁷

Deze laatste publicatie behandelt een kleiner aantal onderzoeksvragen dan deze in het AHQR-rapport, en men baseert zich op 123 van de 135 studies die aanvankelijk werden opgenomen. De meeste patiënten voldeden aan de criteria voor alcoholverslaving, en hun gemiddelde leeftijd schommelde tussen de 40 en 50 jaar. De meeste studies omvatten ook begeleidende psychosociale interventies. De evidentie uit de eerstelijnszorg was schaars.

Deze systematische review kreeg van de KCE-onderzoekers een kwaliteitsscore van 11/11, met behulp van de AMSTAR-tool.

De samenvatting hieronder gaat vooral over de 4 in België geregistreerde geneesmiddelen voor de behandeling van alcoholverslaving.

Impact van de geneesmiddelen op de gezondheid
Er werd onvoldoende rechtstreeks bewijs gevonden dat aantoont dat de geneesmiddelen een positief effect hebben op de gezondheid.

Impact van de geneesmiddelen op de alcoholconsumptie
Wetenschappelijke studies tonen aan dat geneesmiddelen voor de behandeling van alcoholverslaving het gebruik en het risico op herval doen verminderen na een periode van onthouding.

Acamprosaat (Campral®) en naltrexon (Nalorex®)
De twee geneesmiddelen die het meest werden onderzocht, zijn acamprosaat (Campral®) (27 studies, n = 7 519 patiënten) en naltrexon (Nalorex®) (53 studies, n = 9 140 patiënten), of een combinatie van beide.
In vergelijking met placebo zorgen beide geneesmiddelen voor een vermindering van het alcoholgebruik na ten minste 12 weken behandeling (bewijsniveau: matig)

• Acamprosaat en naltrexon verlagen het risico op herval, na een periode van onthouding en ongeacht de mate van alcoholgebruik. Om de herval van 1 persoon te voorkomen moeten 12 patiënten (Number Needed to Treat - NNT) met acamprosaat worden behandeld  (95% BI-Betrouwbare Intervallen, 8 tot 26) en 20 patiënten (95% BI, 11 tot 500) met orale naltrexon (50 mg/dag).
• Orale naltrexon (50 mg/dag) vermindert bij grote drinkers ook het risico op het opnieuw overmatig gebruiken van alcohol (NNT = 12 (95% BI,:8 tot 26). Acamprosaat vermindert het risico op dit soort herval niet.

Meta-analyses van vergelijkende klinische studies tussen acamprosaat en naltrexon vonden geen significant verschil tussen de doeltreffendheid van de twee geneesmiddelen bij het voorkomen van herval, ongeacht het niveau van alcoholgebruik. Op dat gebied is het ene geneesmiddel dus niet beter dan het andere.

Disulfiram (Antabuse®)
Goed gecontroleerde studies bevestigen de werkzaamheid van disulfiram niet, ongeacht het niveau van alcoholgebruik, behalve misschien dan voor de patiënten die de behandeling zeer nauwgezet volgen.

Geneesmiddelen gebruikt in de VS “zonder toelating”
Gerandomiseerde placebogecontroleerde studies tonen aan dat nalmefeen (Selincro®) dat in België wordt aanvaard voor de behandeling van alcoholverslaving, bepaalde resultaten verbetert (matig bewijsniveau). Het zorgt voor een vermindering van het aantal dagen van overmatig alcoholgebruik. Toch was er tussen de 2 groepen (nalmefeen vs. placebo) minder dan 2 dagen per maand van verhoogd alcoholgebruik verschil (weighted mean difference =-2,0; BI van 95%, -3,0 tot -1,0).

Voor de meeste andere geneesmiddelen die off-label worden gebruikt, was er onvoldoende bewijs dat ze het alcoholgebruik verminderden of werd zelfs aangetoond dat ze niet werkzaam waren.

Voor Baclofen in het bijzonder stelden de auteurs vast dat het bewijsniveau onvoldoende was. (slechts 2 klinische studies, uitgevoerd op kleine groepen, beantwoordden aan de criteria om in het onderzoek te worden opgenomen)

Bijwerkingen van de geneesmiddelen
Gerandomiseerde placebogecontroleerde studies tonen aan dat in vergelijking met placebo 

• patiënten die met acamprosaat behandeld werden meer risico liepen op angstgevoelens, diarree en braken;
• patiënten die met naltrexon behandeld werden meer risico liepen op duizeligheid, misselijkheid en braken. Het number-needed-to-harm (NNH) (om het vertrek van één patiënt wegens bijwerkingen uit de klinische studie te veroorzaken) bedroeg 48 {BI 95%, van 30 tot 112}
• patiënten die met nalmefeen behandeld werden een hoger risico liepen op duizeligheid, hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid en braken. Het NNH bedroeg 12 {BI van 95%, van 7 tot 50}

3. Conclusies van de review en impact op de Belgische praktijk

Acamprosaat, orale naltrexon en nalmefeen kunnen het alcoholgebruik bij verslaafden significant verminderen (na 12 weken). Deze geneesmiddelen  worden in studies meestal gebruikt in combinatie met psychotherapie. Vergelijkende studies tonen niet aan dat een bepaald geneesmiddel beter is dan een ander.

Andere factoren zullen dus de keuze van de voorschrijver bepalen: de toedieningsfrequentie, de respectievelijke voordelen, de mogelijke bijwerkingen, andere symptomen, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen (bijv. opioïden), tegenindicaties (bijv. nierinsufficiëntie, acute hepatitis, leverfalen), en de kost van de behandeling.

Referenties

1. Mobius D. Dossier Alcohol. Brussel: VAD, Vereniging voor Alcohol- en andere Drugproblemen; 2009.
2. Rehm J, Shield KD, Rehm MX, Gmel G, Frick U. Alcohol Consumption, Alcohol Dependence, and Attributable Burden of Disease in Europe: Potential Gains from Effective Interventions for Alcohol Dependence. Toronto: Centre for Addiction and Mental Health; 2012.
3. World Health Organization. Global status report on alcohol and health – 2014. Geneva: 2014. 
4. Rehm J, Shield KD, Gmel G, Rehm MX, Frick U. Modeling the impact of alcohol dependence on mortality burden and the effect of available treatment interventions in the European Union. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(2):89-97.
5. Alonso J, Angermeyer MC, Bernert S, Bruffaerts R, Brugha TS, Bryson H, et al. Use of mental health services in Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) project. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2004(420):47-54.
6. Jonas DE, Amick HR, Feltner C, Bobashev G, Thomas K, Wines R, et al. Pharmacotherapy for Adults With Alcohol-Use Disorders in Outpatient Settings. Comparative Effectiveness Review No. 134. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2014.
7. Jonas DE, Amick HR, Feltner C, Bobashev G, Thomas K, Wines R, et al. Pharmacotherapy for adults with alcohol use disorders in outpatient settings: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2014;311(18):1889-900.