De FDA trekt versnelde goedkeuring in van bevacizumab bij de behandeling van gemetastaseerde borstkanker

Mattias Neyt, Frank Hulstaert

BESLISSING VAN DE FDA

In november 2011 besliste de FDA commissaris, na de industrie te hebben gehoord, op basis van de beschikbare bewijzen, de eerder toegekende versnelde goedkeuring van bevacizumab (Avastin®) voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker in te trekken. Die intrekking kwam er nadat de FDA in februari 2008 een versnelde goedkeuring had toegestaan voor bevacizumab op basis van de resultaten van de E2100 studie. Deze studie wees op een verbetering van de progressie-vrije overleving (PFS - progression-free survival) met 5,5 maanden. De goedkeuring werd in 2008 toegestaan "op voorwaarde dat de sponsor van het geneesmiddel met bekwame spoed extra onderzoek zou opzetten om de voordelen te bevestigen en te beschrijven."1

DE BEWIJZEN VOLGENS DE FDA

In november 2009 werden vier extra onderzoeken voorgelegd en "deze konden niet bevestigen dat de PFS toename even significant was als in de eerste studie werd gesuggereerd. Na analyse van het onderzoek besloot CDER (Center for Drug Evaluation and Research, FDA) dat deze studies de klinische voordelen niet bevestigden en dat de beschikbare bewijzen niet aantoonden dat het geneesmiddel veiliger en effectiever zou zijn. Het CDER stelde dan ook voor om de indicatie bij de behandeling van borstkanker in te trekken."1
In totaal werden er "vijf studies rond Avastin aan de FDA voorgelegd om de indicatie bij de behandeling van metastatische borstkanker te staven waarin meer dan 3.500 patiënten werden opgenomen. Geen van die studies wees op een algemeen overlevingsvoordeel of een verbetering van de levenskwaliteit en in geen enkele van de vier studies, AVADO, RIBBON1, AVF2119g en RIBBON2, werd de winst in ziektevrije overleving (PFS) benaderd, zoals in de E2100 studie werd aangetoond.1
Bovendien is er een toename van bijwerkingen, zoals aangetoond in Tabel 1: "een gepoolde analyse van graad 3 (en hogere) bijwerkingen geselecteerd uit de studies (E2100, AVADO en RIBBON1) in eerstelijns behandeling, opgesteld door Genentech, duidt op een toename van al deze bijwerkingen behalve één bij patiënten die Avastin kregen toegediend in combinatie met chemotherapie.”1

Derhalve besluit de FDA dat, omwille van de toename van het aantal bijwerkingen en omdat "de aangevoerde bewijzen enkel duiden op een beperkte werking van Avastin bij de behandeling van tumoren en er geen duidelijk klinisch voordeel kan worden aangetoond, het risico/voordeel profiel van Avastin niet als gunstig kan worden beschouwd.”1

SYNERGIE MET PACLITAXEL OF FOCUS OP BEPAALDE SUBGROEPEN VAN PATIËNTEN?

"Genentech stelt dat de "meest plausibele" verklaring voor het verschil tussen de E2100 studie en de andere studies moet worden gezocht in het feit dat Avastin meer doeltreffend is in combinatie met paclitaxel dan met andere chemotherapie."1 “Het CDER voerde een verkennende analyse uit op de AVADO en RIBBON1 gegevens naar een mogelijke interactie tussen Avastin en de chemotherapie.”1 Er werd besloten dat "er duidelijk geen gegevens beschikbaar zijn om een dergelijke hypothese te staven en dat sommige beschikbare gegevens dit niet ondersteunen.”1 Deze vaststellingen staan in schril contrast met de positie van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA - European Medicines Agency) dat Avastin nog steeds goedkeurt in combinatie met paclitaxel voor de eerstelijns behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker.2
Werkt bevacizumab beter bij patiënten met drievoudig-negatieve borstkanker? “Het CDER voerde een verkennende analyse uit van de studies in eerstelijns behandeling die Genentech had ingediend waarbij de patiënten met drievoudig-negatieve borstkanker werden gescheiden van de andere patiënten. Het CDER kwam daarbij tot de bevinding dat de resultaten voor totale overleving en voor progressievrije overleving van patiënten met drievoudig-negatieve borstkanker niet verschilden van de resultaten voor andere patiënten."1

EN WAT MET DE KOSTENEFFECTIVITEIT?

In het Verenigd Koninkrijk evalueerde NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) de kosteneffectiviteit van bevacizumab in combinatie met een taxane voor de eerstelijns behandeling van gemetastaseerde borstkanker. Taxanen zijn een geneesmiddelengroep die onder meer paclitaxel (Taxol®) en docetaxel (Taxotere®) omvatten. De evaluatie ging uit van een kritische beoordeling van het door de fabrikant ingediende dossier waarbij de klemtoon werd gelegd op de combinatie van bevacizumab met paclitaxel, hoofdzakelijk gebaseerd op de E2100 studie. Volgens de NICE normen waren de resultaten relatief ongunstig en "de Commissie besloot dat de meest plausibele ICER (incremental cost-effectiveness ratio - incrementele kosteneffectiviteitsratio) voor bevacizumab in combinatie met paclitaxel ten opzichte van wekelijkse paclitaxel tussen £110,000 en £259,000 per gewonnen QALY schommelde." Bij andere combinaties was de ICER zelfs nog groter. "De Commissie besloot dat bevacizumab in combinatie met een taxane als eerstelijns behandeling van gemetastaseerde borstkanker geen kosteneffectieve besteding was van de NHS middelen."3

REFERENTIES

1. Food and Drug Administration (FDA), Department of health and human services. Proposal to withdraw approval for the breast cancer indication for Avastin (Bevacizumab). November 18, 2011. FDA-2010-N-0621
2. Product Information as approved by the CHMP on 16 December 2010, pending endorsement by the European Commission.
3. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Bevacizumab in combination with a taxane for the first-line treatment of metastatic breast cancer. February 2011. NICE technology appraisal guidance 214